El zinc mejora el papel protector de la albúmina contra la enfermedad de Parkinson

 

Enfermedad de Parkinson

Revelar la interacción del zinc con una proteína de transporte crítica subraya la necesidad de estudiar las vías biológicas en condiciones fisiológicamente relevantes.

Durante mucho tiempo se ha pensado que los metales pesados ​​en el cuerpo inducen la agregación de proteínas vinculadas a enfermedades, pero un estudio de KAUST muestra que no siempre es así.

Resulta que los iones de zinc ajustan la capacidad de la albúmina sérica humana (HSA), una proteína de transporte abundante en el cuerpo, para prevenir mejor la acumulación de α-sinucleína, un proceso directamente relacionado con la enfermedad de Parkinson.

El hallazgo debería «abrir nuevas vías para los tratamientos preventivos», dice Samah Al-Harthi, Ph.D. estudiante que ganó un premio al mejor póster en el Simposio Internacional sobre Fronteras en Ciencias Moleculares por el trabajo.

El papel inesperado del zinc descubierto por Al-Harthi solo se hizo evidente después de que ella y su mentor, Łukasz Jaremko, estudiaran los efectos del metal en HSA, el principal portador de zinc en el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo, en condiciones fisiológicamente relevantes.

En cantidades masivas poco realistas, el zinc tiende a acelerar la agregación de α-sinucleína, una proteína neuronal implicada en la enfermedad de Parkinson. Esto es lo que otros científicos habían demostrado en el pasado. Pero, bajo los tipos de condiciones experimentales biológicamente plausibles consideradas por Al-Harthi, el metal en realidad interactúa con HSA para causar el efecto contrario.

Utilizando una técnica de imagen de última generación conocida como espectroscopia de resonancia magnética nuclear sin protones , Al-Harthi y sus colegas demostraron que la unión del zinc altera la función de chaperona de la HSA, una molécula multifuncional que juega un papel en el bloqueo de la acumulación de α-sinucleína . En particular, los iones de zinc sesgaron HSA hacia interacciones más fuertes con los fragmentos de α-sinucleína propensos a la agregación, un cambio que embota la formación de fibrillas y ralentiza el proceso tóxico de depósito de proteínas que puede conducir a la neurodegeneración.

Los resultados encajan con otro informe reciente de Al-Harthi y Jaremko sobre la compleja interacción entre los ácidos grasos , los iones de zinc y HSA. Ese informe también requirió una cuidadosa consideración de la fisiología humana y las condiciones experimentales para mostrar cómo un ácido graso en particular, que se usa regularmente para tratar la diabetes, puede ayudar a estabilizar la función HSA para abordar las irregularidades metabólicas.

Juntos, los artículos de Al-Harthi y Jaremko subrayan la necesidad de pensar en la complejidad biológica al investigar vías moleculares intrincadas. «Estas biomoléculas médicamente relevantes no pueden estudiarse de forma aislada si queremos descubrir hallazgos médicamente relevantes que puedan tener algún uso terapéutico futuro», dice Al-Harthi.

«La biología no es tan simple como el matraz de laboratorio. Esto», dice, «es la fuerza impulsora y la motivación de mis estudios».

Imagen principal: Figura 1. Cinética de fibrilación de AS a pH 7,4, baja y alta fuerza iónica en presencia y ausencia de Zn ²⁺ y/o albúmina sérica humana desgrasada (DE-HSA). (A) La reacción de polimerización dependiente de la nucleación de la formación de fibrillas de amiloide provoca una curva de crecimiento sigmoidal con fases de nucleación, elongación y saturación. (B) Tabla que destaca los parámetros estimados t ₅₀ y t _lag para la configuración de dos condiciones experimentales. (C) AS fibrilación en presencia de una cantidad creciente de Zn ²⁺ (AS:Zn ²⁺ , 1:1, 1:4, 1:8, 1:16 proporción M) y una cantidad creciente de HSA y/o Zn ^{2 +}bajo fuerza iónica alta (NaCl 140 mM) y (D) bajo fuerza iónica baja (NaCl 0 mM). (E) Imágenes TEM de formación de fibrillas de (a, b) AS (WT); (c, d) AS en presencia de HSA (1:5); (e, f)) AS en presencia de Zn ²⁺ (1:5); (g, h)) AS en presencia de HSA y Zn ²⁺ (1: 5) bajo alta fuerza iónica y (F) bajo baja iónica (barra de escala: superior sin procesar 200 nm e inferior sin procesar 100 nm). Crédito: Revista Internacional de Macromoléculas Biológicas (2022). DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2022.10.066

Más información: 

1. Samah Al-Harthi et al, Zinc ions prevent α-synuclein aggregation by enhancing chaperone function of human serum albumin, International Journal of Biological Macromolecules (2022). DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2022.10.066
2. Samah Al-Harthi et al, Lipoic Acid Restores Binding of Zinc Ions to Human Serum Albumin, Frontiers in Chemistry (2022). DOI: 10.3389/fchem.2022.942585
3. Samah Al-Harthi et al, Towards the functional high-resolution coordination chemistry of blood plasma human serum albumin, Journal of Inorganic Biochemistry (2019). DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2019.110716