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En ratones, el deterioro cognitivo está influenciado por la obesidad debido a la posible asociación de un eje adiposo-cerebro. Para examinar esta propuesta, Núria Olivera-Canellas y un equipo de investigadores de los departamentos de medicina y diabetes de la Universidad de Girona, España, identificaron 188 genes mediante secuenciación de ARN de tejido adiposo en tres cohortes de pacientes asociados con el rendimiento cognitivo. Los genes tenían asociaciones con la función sináptica, la señalización antiinflamatoria, el metabolismo de las vitaminas, el metabolismo del fosfatidilinositol y la cascada del complemento.
El equipo tradujo estos hallazgos al metaboloma plasmático y vinculó los niveles de expresión de los genes en la sangre circulante con varios dominios cognitivos en una cohorte de 816 participantes. Mostraron cómo la expresión errónea dirigida de los ortólogos de genes candidatos en el cuerpo graso de Drosophila alteró significativamente la memoria y el aprendizaje en las moscas.
Además, la regulación negativa de un gen asociado al ciclo de liberación de neurotransmisores mejoró las capacidades cognitivas tanto de las moscas Drosophila como de los ratones. Los resultados mostraron conexiones hasta ahora no identificadas entre el transcriptoma del tejido adiposo y la función cerebral para obtener una visión sin precedentes de los objetivos diagnósticos y terapéuticos en el tejido adiposo. El estudio se publica en Science Advances .
El impacto de la obesidad en el cerebro
Los tejidos periféricos pueden regular la función cerebral para dar forma a diferentes dominios cognitivos. Los biólogos han realizado estudios en ratas para revelar cómo la restauración del metabolismo de la glucosa de las células mieloides revierte el deterioro cognitivo en el envejecimiento . Además, la ablación selectiva de los nervios aferentes vagales gastrointestinales afectó la memoria episódica y espacial dependiente del hipocampo en ratas . Estos estudios destacaron que el hígado desempeña un papel importante en la determinación del comportamiento alimentario en ratones .
Si bien la obesidad está relacionada con riesgos de deterioro cognitivo, el aumento del índice de masa corporal durante la mediana edad predice una disminución de las capacidades cognitivas, que incluyen principalmente la memoria, el funcionamiento ejecutivo y el aprendizaje. Sin embargo, los mecanismos precisos que subyacen al proceso siguen siendo en gran medida desconocidos.
El cerebro puede regular el funcionamiento del tejido adiposo. Por lo tanto, Olivera-Canellas y su equipo estudiaron en este trabajo los mecanismos que subyacen a las interacciones direccionales entre la expresión genética del tejido adiposo y la función cognitiva. Utilizaron análisis de secuenciación de ARN del tejido adiposo para mostrar genes asociados con diversos dominios cognitivos. Los científicos también exploraron la expresión de varios genes en células mononucleares de sangre periférica en asociación con funciones cognitivas en humanos.
Genes implicados con la obesidad y la cognición.
Los investigadores obtuvieron información sobre el eje grasa-cerebro realizando transcriptómica después de secuenciar el ARN del tejido adiposo visceral obtenido de 17 individuos con un índice de obesidad severo entre 28 y 60 años. Realizaron diferentes pruebas cognitivas para evaluar el desempeño funcional de la memoria. , función ejecutiva y atención. Los resultados no mostraron asociaciones significativas con la actividad física, los macronutrientes, la glucemia o la ingesta de alcohol.
El equipo observó asociaciones significativas con las transcripciones genéticas de todas las pruebas cognitivas, que incluían variantes en diversos dominios cognitivos. Las proteínas codificadas por estos genes mostraron funciones en el sistema nervioso central, aunque su expresión en el tejido adiposo en asociación con la cognición no tiene precedentes.
De los genes identificados, el gen NUDT2 está asociado con discapacidad intelectual , AMPH codifica para una proteína que se encuentra alterada en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con deterioro cognitivo leve y Alzheimer . OAT es otro gen que desempeña un papel cognitivo importante , mientras que los genes KYNU e INMT participan en el metabolismo del triptófano . Los sujetos obesos tenían problemas de memoria y alteración del metabolismo del triptófano .
Para interpretar e identificar con precisión la vía del tejido adiposo asociada con la función cognitiva, Olivera-Canellas y su equipo mapearon genes importantes en las bases de datos Reactome y WikiPathways incluidas en ConsensusPathDB . El equipo observó una sobrerrepresentación de vías con un papel importante en el sistema nervioso central asociado con el control inhibitorio, la memoria de trabajo, la memoria inmediata y la atención. También observaron una representación excesiva de las vías asociadas con los dominios cognitivos relacionados con la inflamación, así como asociaciones alteradas de señalización de muesca y activación del complemento con la memoria de trabajo.
La expresión genética del tejido adiposo se asocia con varias funciones cognitivas en etapas posteriores de la vida.
Olivera-Canellas y sus colegas validaron los resultados realizando una secuenciación de ARN del tejido adiposo visceral y del tejido adiposo subcutáneo en 22 sujetos con obesidad grave de entre 23 y 57 años. La cohorte de pacientes se sometió a la misma batería de pruebas cognitivas, que se realizaron dos o tres años después de la recolección de la muestra de tejido adiposo. Como antes, los científicos no observaron una asociación significativa entre la actividad física, la dieta, el consumo de alcohol y los niveles de glucosa o hemoglobina. Observaron una asociación genética significativa con la prueba cognitiva.
En total, el equipo observó la guía de los axones, el desarrollo del sistema nervioso, el sistema neuronal y las vías del triptófano asociadas con la atención, mientras que el sistema del complemento se activó en el tejido adiposo visceral para indicar una fuerte asociación con el rendimiento en varios dominios cognitivos. Las vías del tejido adiposo subcutáneo se asociaron con la transmisión sináptica, el sistema neuronal y el metabolismo de un carbono en relación con la memoria a corto y largo plazo.
Más experimentos sobre la cognición y los genes relacionados con el tejido adiposo en el eje adiposo-cerebro
Los científicos observaron además la asociación de genes del tejido adiposo relacionados con la función cognitiva en el sistema neuronal y durante la formación sináptica de las vías. Esos genes sobrerrepresentados mostraron funciones clave en la función sináptica y la inflamación.
El equipo realizó experimentos adicionales para vincular el tejido adiposo con la cognición junto con sus asociaciones con la inflamación. Los resultados destacaron que la obesidad mórbida influye en la asociación entre los genes del tejido adiposo y la cognición, al tiempo que vinculan los niveles de expresión sanguínea de los genes con el rendimiento cognitivo .
Los investigadores utilizaron moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) para experimentar el efecto causal de la expresión de genes candidatos relacionados con el tejido adiposo para promover la cognición. Otras investigaciones incluyeron pruebas cognitivas en tejido adiposo de ratones o cuerpo graso de Drosophila para comprender el grupo de genes implicados en la liberación de neurotransmisores.
De esta manera, Núria Olivera-Canellas y sus colegas demostraron cómo el cerebro regula el rendimiento del tejido adiposo , aunque también es posible lo contrario. La expresión de genes relacionados con la guía de los axones, el desarrollo del sistema nervioso, el sistema neuronal, el triptófano y la inflamación se relacionaron con la cognición en tres cohortes diferentes.
Junto con estudios adicionales en modelos animales, los investigadores sugieren un proceso de desarrollo sistémico que cambió en diversos tejidos y células como se refleja en las redes neuronales. Los resultados proporcionan biomarcadores útiles para predecir el deterioro cognitivo y controlar la respuesta al tratamiento.
