Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins han desarrollado un modelo de ratón que imita con éxito el desarrollo de la fragilidad a medida que los mamíferos, probablemente incluidas las personas, envejecen. El modelo, descrito el 13 de junio en The Journals of Gerontology , se centra en una vía bioquímica que involucra a la interleucina 6 (IL-6), una proteína inflamatoria asociada desde hace mucho tiempo con el desarrollo de la fragilidad, y cómo su activación afecta a las mitocondrias, las centrales eléctricas de las células.
La fragilidad es un síndrome caracterizado por una reducción de la fuerza, la energía y la actividad, así como una reducción de la resiliencia física entre los adultos mayores. La parte difícil de estudiar la fragilidad es que hay muchos factores en juego en múltiples niveles, pero sabemos que la IL-6 es un factor importante asociado con una función muscular más baja, niveles más altos de colágeno (una proteína estructural que se encuentra en el tejido conectivo como las articulaciones y los tendones) y una caída en las mitocondrias totales».
Peter Abadir, MD, profesor asociado de medicina especializado en medicina geriátrica y gerontología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins
La IL-6 es una proteína que actúa como desencadenante de la inflamación, pero también como contratista muscular antiinflamatorio. Es producido y secretado por glóbulos blancos en respuesta a infecciones, y se ha demostrado ampliamente que está asociado con inflamación crónica, mayor fragilidad y mortalidad en humanos.
Los grupos de investigación, incluido el de este estudio, intentaron imitar y estudiar la vía de la proteína IL-6 con experimentos de «eliminación genética» en los que los ratones se modifican genéticamente sin un gen IL-6.
Sin embargo, esos modelos revelaron que la IL-6 tiene una función protectora además de una función inflamatoria, por lo que, si bien los ratones con este knockout experimentaron un breve período de recuperación de la inflamación crónica y la fragilidad, la tasa de mortalidad fue alta. En un intento por clasificar mejor las funciones de la IL-6, los investigadores crearon un modelo de ratón «knock-in» de la IL-6 mediante la inserción del gen de la IL-6 humana en el ADN de ratones machos de mediana edad.
Antes de que el gen se activara para expresar la IL-6 humana, los investigadores realizaron pruebas de referencia en los ratones, incluidas tareas físicas como ponerse de pie, correr en una cinta rodante y fuerza de agarre. Después de la activación de la IL-6, estas pruebas se realizaron nuevamente a las seis semanas, tres meses y cinco meses, y los resultados se compararon con ratones que no tenían activado el gen de la IL-6 humana.
Los resultados mostraron que, en comparación con los ratones de control, los ratones que expresaban el gen IL-6 humano experimentaron un 40 % más de caídas, perdieron alrededor del 8 % de su fuerza de agarre y desarrollaron trastornos de la marcha. Los ratones con IL-6 activada también puntuaron más alto en la evaluación del índice de fragilidad, una herramienta de medición estándar para humanos que se modificó para el modelo de ratón. La herramienta analiza 29 factores clínicos, incluida la fuerza de agarre, las medidas de la marcha, las evaluaciones de caídas y el peso.
Además de las evaluaciones físicas, se tomaron análisis de sangre antes del inicio de los experimentos, y luego a las dos y seis semanas después de que se activara la IL-6. A partir de estas muestras de sangre, los investigadores encontraron un aumento de los marcadores inflamatorios en los ratones IL-6, así como una mayor producción de colágeno y mayores niveles de proteínas asociadas con los glóbulos blancos activados crónicamente, un signo de que el sistema inmunitario funciona a toda marcha.
Un hallazgo inesperado del estudio fue que la activación de IL-6 parece estar relacionada con una elevación en los niveles de succinato. El succinato, un producto metabólico que ayuda a generar energía en las células, también se sabe que estimula los procesos inflamatorios y se ha visto en mayores cantidades en el torrente sanguíneo de seres humanos frágiles.
“El desarrollo de la fragilidad en los pacientes no se debe a un solo gen, proteína o factor externo, hay muchos factores en juego”, dice Abadir. «El envejecimiento ocurre en múltiples niveles en el cuerpo, y sabemos que la IL-6 es un jugador importante. Este modelo de ratón nos permitirá probar intervenciones que incluyen el desarrollo de fármacos y otras terapias directamente en el gen de la IL-6 humana».
Los investigadores dicen que planean realizar estudios futuros con tamaños de muestra más grandes, así como con ratones hembra. También planean examinar qué sucede cuando se apaga la IL-6 para ver si mejoran los síntomas de fragilidad. Esperan que este modelo de ratón también pueda usarse en el futuro para probar estrategias de intervención para la fragilidad, incluido el desarrollo de fármacos.
Otros científicos que contribuyeron a este estudio incluyen a Lolita Nidadavolu, Caglar Cosarderelioglu, Alessandra Merino Gomez, Yuqiong Wu, Taylor Bopp, Cissy Zhang, Tu Nguyen, Ruth Marx-Rattner, Huanle Yang, Corina Antonescu, Liliana Florea, Conover Talbot, Barbara Smith, D. Brian Foster, Jennifer Fairman, Gayane Yenokyan, Tae Chung, Anne Le y Jeremy Walston de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y la Facultad de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins.
Referencias:
- Nidadavolu, L. S., et al. (2023) Interleukin-6 Drives Mitochondrial Dysregulation and Accelerates Physical Decline: Insights from an Inducible Humanized IL-6 Knock-In Mouse Model. The Journals of Gerontology: Series A. doi.org/10.1093/gerona/glad147.
