La enfermedad cardíaca, la principal causa de muerte en los EE. UU., es tan letal en parte porque el corazón, a diferencia de otros órganos, no puede repararse después de una lesión. Es por eso que la ingeniería de tejidos, que en última instancia incluye la fabricación al por mayor de un corazón humano completo para trasplante, es tan importante para el futuro de la medicina cardíaca.
Para construir un corazón humano desde cero, los investigadores necesitan replicar las estructuras únicas que componen el corazón. Esto incluye la recreación de geometrías helicoidales, que crean un movimiento de torsión a medida que late el corazón. Durante mucho tiempo se ha teorizado que este movimiento de torsión es fundamental para bombear sangre a grandes volúmenes, pero demostrarlo ha sido difícil, en parte porque la creación de corazones con diferentes geometrías y alineaciones ha sido un desafío.
Ahora, bioingenieros de la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) han desarrollado el primer modelo biohíbrido de ventrículos humanos con células cardíacas latentes alineadas helicoidalmente, y han demostrado que la alineación muscular, de hecho, aumenta drásticamente la cantidad de sangre que el ventrículo puede bombear con cada contracción.
Este avance fue posible gracias a un nuevo método de fabricación textil aditiva, Focused Rotary Jet Spinning (FRJS), que permitió la fabricación de alto rendimiento de fibras alineadas helicoidalmente con diámetros que van desde varios micrómetros hasta cientos de nanómetros. Desarrolladas en SEAS por el Grupo de Biofísica de Enfermedades de Kit Parker, las fibras FRJS dirigen la alineación celular, lo que permite la formación de estructuras de ingeniería tisular controladas.
La investigación se publica en Science.
«Este trabajo es un gran paso adelante para la biofabricación de órganos y nos acerca a nuestro objetivo final de construir un corazón humano para trasplante», dijo Parker, profesor de bioingeniería y física aplicada de la familia Tarr en SEAS y autor principal del artículo.
Esta obra tiene sus raíces en un misterio centenario. En 1669, el médico inglés Richard Lower, un hombre que contó con John Locke entre sus colegas y el rey Carlos II entre sus pacientes, notó por primera vez la disposición en espiral de los músculos del corazón en su obra fundamental Tractatus de Corde.
Durante los próximos tres siglos, los médicos y científicos han desarrollado una comprensión más completa de la estructura del corazón, pero el propósito de esos músculos en espiral sigue siendo frustrantemente difícil de estudiar.
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En 1969, Edward Sallin, exdirector del Departamento de Biomatemáticas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham, argumentó que la alineación helicoidal del corazón es fundamental para lograr grandes fracciones de eyección: el porcentaje de la cantidad de sangre que bombea el ventrículo con cada contracción.
«Nuestro objetivo era construir un modelo en el que pudiéramos probar la hipótesis de Sallin y estudiar la importancia relativa de la estructura helicoidal del corazón», dijo John Zimmerman, becario postdoctoral en SEAS y coautor del artículo.
Para probar la teoría de Sallin, los investigadores de SEAS utilizaron el sistema FRJS para controlar la alineación de las fibras hiladas en las que podrían crecer células cardíacas.
El primer paso de FRJS funciona como una máquina de algodón de azúcar: una solución de polímero líquido se carga en un depósito y se empuja a través de una pequeña abertura por la fuerza centrífuga a medida que gira el dispositivo. A medida que la solución sale del depósito, el solvente se evapora y los polímeros se solidifican para formar fibras. Luego, una corriente de aire enfocada controla la orientación de la fibra a medida que se deposita en un colector. El equipo descubrió que al inclinar y rotar el colector, las fibras en la corriente se alinearían y retorcerían alrededor del colector mientras giraba, imitando la estructura helicoidal de los músculos del corazón.
La alineación de las fibras se puede ajustar cambiando el ángulo del colector.
«El corazón humano en realidad tiene múltiples capas de músculos alineados helicoidalmente con diferentes ángulos de alineación», dijo Huibin Chang, becario postdoctoral en SEAS y coautor principal del artículo. «Con FRJS, podemos recrear esas estructuras complejas de una manera realmente precisa, formando estructuras de ventrículo de una o incluso cuatro cámaras».
A diferencia de la impresión 3D, que se vuelve más lenta a medida que las características se hacen más pequeñas, FRJS puede girar rápidamente fibras en la escala de una sola micra, o unas cincuenta veces más pequeñas que un solo cabello humano. Esto es importante cuando se trata de construir un corazón desde cero. Tomemos como ejemplo el colágeno, una proteína de matriz extracelular en el corazón, que también tiene un diámetro de una sola micra. Se necesitarían más de 100 años para imprimir en 3D cada pedacito de colágeno en el corazón humano con esta resolución. FRJS puede hacerlo en un solo día.
Después del centrifugado, los ventrículos se sembraron con cardiomiocitos de rata o células de cardiomiocitos derivadas de células madre humanas. En aproximadamente una semana, varias capas delgadas de tejido latiente cubrieron el andamio, con las células siguiendo la alineación de las fibras debajo.
Los ventrículos latiendo imitaban el mismo movimiento de torsión o retorcimiento presente en los corazones humanos.
Los investigadores compararon la deformación del ventrículo, la velocidad de la señalización eléctrica y la fracción de eyección entre ventrículos hechos de fibras alineadas helicoidalmente y aquellos hechos de fibras alineadas circunferencialmente. Descubrieron que, en todos los frentes, el tejido alineado helicoidalmente superaba al tejido alineado circunferencialmente.
«Desde 2003, nuestro grupo ha trabajado para comprender las relaciones estructura-función del corazón y cómo la enfermedad compromete patológicamente estas relaciones», dijo Parker. «En este caso, volvimos a abordar una observación nunca probada sobre la estructura helicoidal de la arquitectura laminar del corazón. Afortunadamente, el profesor Sallin publicó una predicción teórica hace más de medio siglo y pudimos construir una nueva plataforma de fabricación. eso nos permitió probar su hipótesis y abordar esta pregunta centenaria».
El equipo también demostró que el proceso se puede ampliar hasta el tamaño de un corazón humano real e incluso más grande, hasta el tamaño de un corazón de ballena minke (no sembraron los modelos más grandes con células, ya que se necesitarían miles de millones de células de cardiomiocitos ).
Además de la biofabricación, el equipo también explora otras aplicaciones para su plataforma FRJS, como el envasado de alimentos.
La Oficina de Desarrollo Tecnológico de Harvard ha protegido la propiedad intelectual relacionada con este proyecto y está explorando oportunidades de comercialización.
Fue apoyado en parte por el Centro de Ciencia e Ingeniería de Investigación de Materiales de Harvard (DMR-1420570, DMR-2011754), los Institutos Nacionales de Salud con el Centro de Sistemas a Nanoescala (S10OD023519) y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (UH3TR000522, 1- UG3-HL-141798-01).
Referencia:
- Huibin Chang, Qihan Liu, John F. Zimmerman, Keel Yong Lee, Qianru Jin, Michael M. Peters, Michael Rosnach, Suji Choi, Sean L. Kim, Herdeline Ann M. Ardoña, Luke A. MacQueen, Christophe O. Chantre, Sarah E. Motta, Elizabeth M. Cordoves, Kevin Kit Parker. Recreating the heart’s helical structure-function relationship with focused rotary jet spinning. Science, 2022; 377 (6602): 180 DOI: 10.1126/science.abl6395
