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Los últimos cambios genéticos descubiertos sugierer una nueva teoría del envejecimiento.

 

Una nueva investigación ha descubierto cómo los cambios genéticos que se acumulan lentamente en las células madre sanguíneas a lo largo de la vida pueden ser responsables del cambio dramático en la producción de sangre después de los 70 años.

El estudio, realizado por científicos del Wellcome Sanger Institute, el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute y colaboradores, se publica hoy (1 de junio) en la revista Nature y sugiere una nueva teoría del envejecimiento.

Todas las células humanas adquieren cambios genéticos a lo largo de la vida, conocidos como mutaciones somáticas. Es probable que el envejecimiento sea causado por la acumulación de múltiples tipos de daños en nuestras células a lo largo del tiempo, y una teoría es que la acumulación de mutaciones somáticas hace que las células pierdan progresivamente la reserva funcional. Sin embargo, actualmente no está claro cómo esa acumulación gradual de daño molecular podría traducirse en un deterioro abrupto en el funcionamiento de nuestros órganos después de los 70 años.

Para investigar este proceso de envejecimiento, el equipo del Instituto Wellcome Sanger, el Instituto de Células Madre de Cambridge y sus colaboradores estudiaron la producción de células sanguíneas a partir de la médula ósea, analizando a 10 individuos de edades comprendidas entre recién nacidos y ancianos. Secuenciaron los genomas completos de 3.579 células madre sanguíneas, identificando todas las mutaciones somáticas contenidas en cada célula. El equipo usó esto para reconstruir ‘árboles genealógicos’ de las células madre sanguíneas de cada persona, mostrando, por primera vez, una visión imparcial de las relaciones entre las células sanguíneas y cómo estas relaciones cambian a lo largo de la vida humana.

Los investigadores encontraron que estos ‘árboles genealógicos’ cambiaron dramáticamente después de la edad de 70 años. La producción de células sanguíneas en adultos menores de 65 años provino de 20 000 a 200 000 células madre, cada una de las cuales contribuyó en cantidades aproximadamente iguales. En cambio, la producción de sangre en individuos mayores de 70 años fue muy desigual. Un conjunto reducido de clones de células madre expandidas, tan solo de 10 a 20, contribuyó hasta con la mitad de toda la producción de sangre en cada anciano estudiado. Estas células madre altamente activas se habían expandido progresivamente en número a lo largo de la vida de esa persona, causadas por un raro subconjunto de mutaciones somáticas conocidas como «mutaciones impulsoras».

Estos hallazgos llevaron al equipo a proponer un modelo en el que los cambios en la producción de sangre asociados con la edad provienen de mutaciones somáticas que hacen que las células madre «egoístas» dominen la médula ósea en los ancianos. Este modelo, con la introducción constante de mutaciones impulsoras que causan el crecimiento de clones funcionalmente alterados durante décadas, explica el cambio dramático e inevitable hacia una diversidad reducida de poblaciones de células sanguíneas después de los 70 años. Los clones que se vuelven dominantes varían de persona a persona, y así el modelo también explica la variación observada en el riesgo de enfermedad y otras características en los adultos mayores. Un segundo estudio, también publicado hoy en Nature , explora cómo las diferentes mutaciones impulsoras individuales afectan las tasas de crecimiento celular a lo largo del tiempo.

La Dra. Emily Mitchell, registradora de hematología en el Addenbrooke’s Hospital, estudiante de doctorado en el Instituto Wellcome Sanger e investigadora principal del estudio, dijo: «Nuestros hallazgos muestran que la diversidad de células madre sanguíneas se pierde en la vejez debido a la selección positiva de células de crecimiento más rápido. clones con mutaciones conductoras. Estos clones ‘superan’ a los de crecimiento más lento. En muchos casos, esta mayor aptitud a nivel de células madre probablemente tiene un costo: su capacidad para producir células sanguíneas maduras funcionales se ve afectada, lo que explica la edad observada. pérdida relacionada de la función en el sistema sanguíneo».

La Dra. Elisa Laurenti, profesora asistente y becaria Sir Henry Dale de la Wellcome Royal Society en el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute de la Universidad de Cambridge, e investigadora principal conjunta de este estudio, dijo: «Factores como la inflamación crónica, el tabaquismo, las infecciones y La quimioterapia provoca un crecimiento más temprano de clones con mutaciones que provocan cáncer. Predecimos que estos factores también provocan la disminución de la diversidad de células madre sanguíneas asociada con el envejecimiento. Es posible que también haya factores que puedan ralentizar este proceso. Ahora tenemos la emocionante tarea de descubrir cómo estas mutaciones recién descubiertas afectan la función sanguínea en los ancianos, para que podamos aprender cómo minimizar el riesgo de enfermedades y promover un envejecimiento saludable».

El Dr. Peter Campbell, director del Programa de Mutación Somática, Envejecimiento y Cáncer del Instituto Wellcome Sanger e investigador principal del estudio, dijo: «Hemos demostrado, por primera vez, cómo la acumulación constante de mutaciones a lo largo de la vida conduce a una situación catastrófica». y el cambio inevitable en las poblaciones de células sanguíneas después de los 70 años. Lo que es súper emocionante de este modelo es que también puede aplicarse en otros sistemas de órganos. Vemos estos clones egoístas con mutaciones impulsoras que se expanden con la edad en muchos otros tejidos del cuerpo. Sabemos que esto puede aumentar el riesgo de cáncer, pero también podría estar contribuyendo a otros cambios funcionales asociados con el envejecimiento».

Esta investigación fue financiada por Wellcome y la Fundación William B Harrison.

Referencias:

  1. Emily Mitchell, Michael Spencer Chapman, Nicholas Williams, Kevin J. Dawson, Nicole Mende, Emily F. Calderbank, Hyunchul Jung, Thomas Mitchell, Tim H. H. Coorens, David H. Spencer, Heather Machado, Henry Lee-Six, Megan Davies, Daniel Hayler, Margarete A. Fabre, Krishnaa Mahbubani, Federico Abascal, Alex Cagan, George S. Vassiliou, Joanna Baxter, Inigo Martincorena, Michael R. Stratton, David G. Kent, Krishna Chatterjee, Kourosh Saeb Parsy, Anthony R. Green, Jyoti Nangalia, Elisa Laurenti & Peter J. Campbell. Clonal dynamics of haematopoiesis across the human lifespanNature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04786-y