Investigadores han descubierto que un gen que codifica una proteína vinculada a la producción de tau -la proteína con motivo tripartito 11 (TRIM11)- suprime el deterioro en modelos animales pequeños de enfermedades neurodegenerativas similares a la enfermedad de Alzheimer (EA), al tiempo que mejora las capacidades cognitivas y motoras, según un nuevo estudio. investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Además, se identificó que TRIM11 desempeña un papel clave en la eliminación de los ovillos de proteínas que causan enfermedades neurodegenerativas, como la EA. Los hallazgos se publican hoy en Science .
La EA es la causa más común de demencia en los adultos mayores, y se estima que actualmente hay 6 millones de estadounidenses que viven con la enfermedad. Es un trastorno cerebral progresivo que destruye lentamente la memoria y las habilidades de pensamiento. Investigación fundamental en Penn Medicine dirigida por Virginia MY Lee, PhD, profesora John H. Ware III de investigación sobre el Alzheimer en patología y medicina de laboratorio, y el fallecido John Q. Trojanowski, MD, PhD, ex profesor de medicina geriátrica y gerontología en Patología y Medicina de Laboratorio, revela que una de las causas subyacentes de las enfermedades neurodegenerativas son los ovillos neurofibrilares (NFT) de proteínas tau, que provocan la muerte de las neuronas, dando lugar a los síntomas de la EA, como la pérdida de memoria.
Además de la EA, la agregación de proteínas tau en NFT se asocia con más de 20 otras demencias y trastornos del movimiento, incluida la parálisis supranuclear progresiva, la enfermedad de Pick y la encefalopatía traumática crónica, conocidas colectivamente como tauopatías. Sin embargo, aún no está claro cómo y por qué las proteínas tau se agrupan y forman los agregados fibrilares que forman las NFT en pacientes con estas enfermedades. Esta importante brecha en el conocimiento ha hecho que el desarrollo de terapias efectivas sea un desafío para los investigadores.
La mayoría de los organismos tienen sistemas de control de calidad de proteínas que eliminan las proteínas defectuosas y previenen el mal plegamiento y la acumulación de ovillos -como los que vemos con las proteínas tau en el cerebro de quienes padecen taupatías-; pero hasta ahora no sabíamos cómo funciona esto en humanos, o por qué funciona mal en algunos individuos y no en otros. Por primera vez, hemos identificado el gen que supervisa la función tau y tenemos un objetivo prometedor para desarrollar tratamientos que prevengan y retrasen la progresión de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados».
Xiaolu Yang, PhD, autor principal, profesor de biología del cáncer en Penn
Yang y su equipo, incluido el primer autor Zi-Yang Zhang, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Yang, descubrieron previamente que las proteínas TRIM desempeñan un papel importante en el control de la calidad de las proteínas en las células animales. Después de examinar más de 70 TRIM humanos, descubrieron que TRIM11 tiene un papel importante en la supresión de la agregación de tau. TRIM11 posee tres funciones principales relacionadas con el control de calidad de las proteínas tau. En primer lugar, se une a las proteínas tau, especialmente a las variantes mutantes que causan enfermedades, y ayuda a eliminarlas. En segundo lugar, actúa como «acompañante» de tau, evitando que las proteínas se doblen mal. Finalmente, TRIM11 disuelve los agregados de tau preexistentes.
Utilizando tejidos cerebrales post mortem de 23 individuos con EA y 14 controles de salud del banco de tejidos del Centro de Investigación de Enfermedades Neurodegenerativas (creado y mantenido por Lee y Trojanowski), los investigadores validaron estos hallazgos y encontraron que los niveles de proteína TRIM11 se reducen sustancialmente en el cerebros de individuos con EA, en comparación con individuos de control sanos.
Para determinar la utilidad potencial de TRIM11 como agente terapéutico, los investigadores utilizaron un vector viral adenoasociado (AAV), una herramienta comúnmente utilizada en terapia génica, para administrar el gen TRIM11 en el cerebro de múltiples modelos de ratón. Los investigadores descubrieron que los ratones con patologías tau que recibieron el gen TRIM11 mostraron una marcada disminución en el desarrollo y la acumulación de NFT, y tenían capacidades cognitivas y motoras mucho mejores.
«Estos hallazgos no sólo nos dicen que TRIM11 podría desempeñar un papel importante en la protección de las personas contra el Alzheimer y enfermedades similares, sino que también vemos que podríamos desarrollar terapias futuras que repongan TRIM11 en individuos con niveles más bajos», dijo Yang. «Estamos ansiosos por trabajar con nuestros colegas para explorar la posibilidad de desarrollar terapias genéticas que detengan la progresión de las enfermedades neurodegenerativas».
Este estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01CA243520, UL1TR000003) y la financiación recibió de Penn en virtud de un acuerdo de investigación patrocinado con Wealth Strategy Holding Limited.
Más información:
- Zhang, Z-Y., et al. (2023) TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer’s disease. Science. doi.org/10.1126/science.add6696.
