La demencia, que incluye la enfermedad de Alzheimer, afecta actualmente a alrededor de 1,8 millones de personas en Alemania. La causa exacta aún no se ha aclarado, pero los factores genéticos desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. La mayoría de los análisis anteriores tenían como objetivo la identificación de nuevos genes de Alzheimer utilizados, un «diseño de casos y controles».
«Con esta estrategia de análisis convencional y muy simplista se pierde una gran cantidad de información clínica que puede ser valiosa para dilucidar nuevos mecanismos de enfermedades», afirma el Prof. Dr. Lars Bertram, jefe de la Plataforma Interdisciplinaria de Análisis del Genoma de Lübeck en la Universidad de Lübeck y líder del proyecto del estudio ahora publicado.
«Por lo tanto, en nuestra última investigación de casi 1.000 personas, combinamos los datos de seis biomarcadores diferentes de Alzheimer y pudimos mapear el patrón de la enfermedad de manera mucho más precisa en los análisis genéticos posteriores».
El estudio se publica en la revista Genome Medicine .
Uno de los hallazgos sugiere una expresión reducida de GRIN2D, un receptor del glutamato mensajero cerebral, en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neuropsiquiátricos. «Esto probablemente conduce a un deterioro de la función de las sinapsis, es decir, las conexiones a través de las cuales las células nerviosas del cerebro se comunican entre sí», afirma Bertram.
La combinación de los biomarcadores de Alzheimer permitió realizar análisis posteriores adicionales que no habrían sido posibles con un diseño de estudio convencional.
«En este contexto, nos gustaría destacar los llamados análisis de mediación, un método estadístico para descubrir una posible implicación causal de los biomarcadores investigados en la enfermedad», explica el Dr. Alexander Neumann del Centro Médico de la Universidad Erasmus de Rotterdam y el autor principal. de El estudio. «Estos análisis sugieren que existen al menos dos vías principales implicadas en la enfermedad de Alzheimer».
El equipo de investigación descubrió que una vía actúa a través de los efectos de las proteínas amiloides y tau, conocidas desde hace mucho tiempo y que está mediada por el gen de riesgo de Alzheimer APOE, conocido desde hace décadas. La segunda vía importante se basa en gran medida en la reacción del sistema inmunológico, que está provocada, entre otros factores, por los efectos de los genes TMEM106B y CHI3L1, que desempeñan un papel en el transporte de componentes celulares y la regulación de las respuestas inflamatorias.
Además, el análisis del cromosoma X (que determina el sexo biológico ), así como los análisis de todo el genoma estratificados por sexo, proporcionaron nuevos conocimientos sobre la diferencia hasta ahora inexplicable en la frecuencia de la enfermedad de Alzheimer entre hombres y mujeres.
«Los resultados de esta parte del estudio muestran que determinados genes producen efectos mensurables en relación con los biomarcadores del Alzheimer sólo en hombres o sólo en mujeres», afirma la Dra. Olena Ohlei de la Plataforma interdisciplinaria de análisis del genoma de Lübeck y segunda primera autora del estudio. estudiar. «Algunos hallazgos sugieren incluso efectos opuestos en los hombres en comparación con las mujeres, es decir, que ciertos genes aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer en las mujeres pero lo disminuyen en los hombres, o viceversa». Se necesitan más estudios para encontrar una explicación a esto.
En general, el trabajo publicado muestra nuevas formas de ayudar a comprender mejor las causas de la enfermedad de Alzheimer. » Idealmente, esto demuestra que el método multivariado, es decir, el análisis combinado de biomarcadores, que utilizamos por primera vez, también puede mejorar el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer o incluso permitir un diagnóstico más temprano», resume Bertram. recomendaciones.
«Para ello, sin embargo, nuestros resultados primero deben validarse en muestras independientes, como es habitual en la ciencia».
Más información:
- Alexander Neumann et al, Multivariate GWAS of Alzheimer’s disease CSF biomarker profiles implies GRIN2D in synaptic functioning, Genome Medicine (2023). DOI: 10.1186/s13073-023-01233-z
