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Nuevo recurso para explorar y comprender la enfermedad de Alzheimer


Comprender el Alzheimer

Un estudio dirigido por investigadores del Brigham and Women’s Hospital ha establecido un nuevo recurso para explorar y comprender la enfermedad de Alzheimer (EA) a un nivel individualizado. 

El equipo generó líneas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de más de 50 individuos diferentes para los que también se dispuso de datos clínicos longitudinales, datos cuantitativos de neuropatología y un rico perfil genético y molecular del tejido cerebral. El equipo demostró el poder de este nuevo recurso a través de una serie de estudios que convirtieron estas células madre humanas en células cerebrales y luego analizaron las vías moleculares activas en estas neuronas vivas en un plato. El equipo identificó formas específicas de proteína beta amiloide (Aβ) y proteína tau asociadas con el deterioro cognitivo y la EA, y descubrió vías de señalización que influyen en la producción de estas especies tóxicas.Neurona.

Encontraron que diferentes antecedentes genéticos en humanos generan diferentes perfiles de Aβ y tau. Esos perfiles neuronales derivados de células madre tienen una naturaleza predictiva, en términos del resultado clínico de la enfermedad de Alzheimer de un individuo. Este gran conjunto de líneas celulares humanas de EA y personas cognitivamente normales proporciona a la comunidad científica un poderoso sistema experimental para desenredar por qué algunas personas desarrollan EA y otras no.

El estudio aprovechó un gran esfuerzo de colaboración interinstitucional que sigue a una cohorte de personas del Estudio de Órdenes Religiosas (ROS) y el Proyecto Rush Memory and Aging Project (MAP) de la Universidad Rush. Todos los individuos ingresaron a los estudios ROS y MAP sin antecedentes de EA o cualquier otro diagnóstico neurológico, pero más de un tercio de ellos desarrollaron EA con el tiempo. Las líneas de células madre se generaron a partir de muestras de sangre de más de 50 de estos individuos, que vivieron hasta un promedio de 90 años. Mientras los sujetos estaban vivos, se recopilaron registros clínicos detallados y la secuenciación completa del genoma de cada persona. Después de la muerte, los cerebros de los fallecidos también se estudiaron y se compararon con sus células cerebrales cultivadas en un plato.

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Los investigadores midieron Aβ y tau generados por las neuronas derivadas de células madre y encontraron que especies específicas de Aβ y tau estaban asociadas con los niveles de deposición de placa y maraña en el cerebro y la trayectoria del deterioro cognitivo.

Los autores reconocen que, dado que los participantes de las cohortes ROS y MAP eran principalmente caucásicos de origen europeo, sus observaciones pueden no ser aplicables a poblaciones más diversas. El equipo de investigación ya ha emprendido el desarrollo de 50 nuevas líneas de iPSC que se derivarán de personas de color y grupos no caucásicos.

Este es un recurso para toda la comunidad, para que lo utilicen científicos de todo el mundo. Ya existen alrededor de 50 laboratorios, en todo el mundo, comenzando a utilizar estas células en sus estudios.

El equipo de investigación también está explorando si las neuronas derivadas de células madre pueden usarse para predecir si medicamentos como el aducanumab, un nuevo medicamento para el Alzheimer aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos, serán más efectivos en grupos específicos de pacientes con EA.

El nuevo fármaco para el Alzheimer es un anticuerpo que reconoce Aβ y lo elimina del cerebro. Este trabajo muestra que diferentes antecedentes genéticos de las neuronas humanas producen diferentes perfiles de Aβ. Lo que este sistema proporciona es una plataforma para probar quién podría responder a diferentes terapias de la EA, por ejemplo, inmunoterapéuticas anti-Aβ y anti-tau. Esto será importante porque las neuronas de diferentes individuos producen diferentes perfiles de Aβ y tau, y diferentes los cócteles de anticuerpos pueden ser más eficaces contra un perfil que contra otro.

El equipo de investigación espera transmitir al público que la enfermedad de Alzheimer generalmente no es causada por una sola mutación genética, sino que puede tener diferentes conjuntos de genes que contribuyen al riesgo en diferentes personas. Esto significa que las causas principales de la EA pueden variar y, por lo tanto, es posible que los tratamientos también deban adaptarse a las causas subyacentes de la enfermedad.

Referencia de la revista:
  1. Lagomarsino, VN y col. (2021) Stem cell-derived neurons reflect the characteristics of protein networks, neuropathology, and cognitive outcome of their elderly human donors. Neuron doi.org/10.1016/j.neuron.2021.08.003 .