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Cuando el Alzheimer degrada las células que cruzan los hemisferios, la memoria visual sufre

 

Un nuevo estudio del MIT encuentra que la enfermedad de Alzheimer interrumpe al menos una forma de memoria visual al degradar un circuito recientemente identificado que conecta los centros de procesamiento de la visión de cada hemisferio cerebral.

Los resultados del estudio, publicados en Neuron por un equipo de investigación con sede en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, provienen de experimentos en ratones, pero brindan una base fisiológica y mecánica para observaciones previas en pacientes humanos: el grado de disminución de la sincronía del ritmo cerebral entre regiones homólogas en cada hemisferio se correlaciona con la gravedad clínica de la demencia.

«Demostramos que hay un circuito funcional que puede explicar este fenómeno», dijo el autor principal Chinnakkaruppan Adaikkan, ex postdoctorado del Instituto Picower que ahora es profesor asistente en el Centro de Investigación del Cerebro en el Instituto Indio de Ciencias (IISc) en Bangalore. . «En cierto modo, descubrimos una biología fundamental que no se conocía antes».

Específicamente, el trabajo de Adaikkan identificó neuronas que conectan la corteza visual primaria (V1) de cada hemisferio y mostró que cuando las células se interrumpen, ya sea por alteraciones genéticas que modelan la enfermedad de Alzheimer o por perturbaciones directas de laboratorio, la sincronía del ritmo cerebral se reduce y los ratones se vuelven significativamente menos capaces de notar cuando aparecía un nuevo patrón en una pared de sus recintos. Tal reconocimiento de la novedad, que requiere la memoria visual de lo que había allí el día anterior, es una habilidad comúnmente interrumpida en la enfermedad de Alzheimer.

«Este estudio demuestra la propagación de la sincronía del ritmo gamma a través de los hemisferios cerebrales a través de la conectividad hemisférica cruzada», dijo el autor principal del estudio, Li-Huei Tsai, profesor de Picower y director del Instituto Picower y la Iniciativa del cerebro envejecido del MIT. «También demuestra que la interrupción de este circuito en modelos de ratones con AD está asociada con déficits conductuales específicos».

Células hemisféricas cruzadas

En el estudio, Adaikkan, Tsai, Thomas McHugh y los coautores descubrieron y rastrearon las neuronas V1 que extendían sus axones a lo largo del cuerpo calloso, que conecta los hemisferios del cerebro, hasta las células en V1 en el otro lado del cerebro. Allí, encontraron, las neuronas del hemisferio cruzado (CH) forjaron conexiones, o sinapsis, con las células objetivo, proporcionándoles una estimulación «excitatoria» para impulsar su actividad. Adaikkan también descubrió que las neuronas CH tenían muchas más probabilidades de ser activadas por una tarea de discriminación novedosa que las neuronas V1 en general o las neuronas en otras regiones muy involucradas en la memoria, como el hipocampo o la corteza prefrontal.

Curioso acerca de cómo esto podría diferir en la enfermedad de Alzheimer, el equipo observó la actividad de las células en dos modelos diferentes de ratones con Alzheimer. Encontraron que la actividad de las células CH se redujo significativamente en medio de la enfermedad. Como era de esperar, a los ratones con Alzheimer les fue mucho peor en las tareas de discriminación de novedades.

El equipo examinó de cerca las células CH y descubrió que recopilan información entrante de una variedad de otras células dentro de su V1 y otras regiones en su hemisferio que procesan información visual. Cuando compararon las conexiones entrantes de las neuronas CH sanas con las de las células CH afectadas por la enfermedad de Alzheimer, encontraron que las células en la condición de la enfermedad tenían una infraestructura significativamente menor para albergar las conexiones entrantes (medido en términos de espinas que albergan sinapsis que sobresalen de la enredadera). dendritas que se extienden fuera del cuerpo celular).

Dadas las observaciones que correlacionan la reducción de la sincronía del ritmo cerebral y el rendimiento de la memoria en la enfermedad de Alzheimer, el equipo se preguntó si eso también ocurría en los ratones. Para averiguarlo, diseñaron electrodos personalizados para medir la actividad rítmica simultáneamente en todas las capas corticales del V1 de cada hemisferio. Observaron que la sincronía entre hemisferios aumentaba notablemente entre los V1 cuando los ratones participaban en la discriminación novedosa, pero que la sincronía, tanto en ritmos de frecuencia «gamma» altos como en ritmos de frecuencia «theta» más bajos, era significativamente menor en los ratones con Alzheimer que en los ratones sanos. .

La evidencia de Adaikkan en ese momento era sólida, pero solo sugerente, de que las neuronas CH proporcionaban los medios por los cuales las regiones V1 en cada lado del cerebro podían coordinarse para permitir la discriminación de novedades, y que esta capacidad se vio socavada por la degradación de las células CH por parte del Alzheimer. ‘ conectividad. Para determinar más directamente si el circuito CH jugó un papel tan causal y consecuente, el equipo intervino directamente para interrumpirlos, probando qué efecto tenían las perturbaciones específicas.

Descubrieron que la inhibición química de las células CH interrumpía la sincronía del ritmo entre las V1, lo que reflejaba las medidas realizadas en ratones modelo con Alzheimer. Además, la interrupción de la actividad de CH socavó la capacidad de discriminación de la novedad. Para probar más a fondo si lo que importaba específicamente era la naturaleza interhemisférica de las células, diseñaron células CH para que fueran controlables con destellos de luz (una tecnología llamada «optogenética»). Cuando iluminaron las conexiones, forjaron en el otro hemisferio para inhibirlas, descubrieron que hacerlo nuevamente comprometía la capacidad de discriminación visual.

En conjunto, los resultados del estudio muestran que las células CH en V1 se conectan con las neuronas en el área contraparte del hemisferio opuesto para sincronizar la actividad neuronal necesaria para reconocer adecuadamente la novedad, pero que la enfermedad de Alzheimer daña su capacidad para hacer ese trabajo.

Adaikkan dijo que tiene curiosidad por ver ahora otras posibles conexiones interhemisféricas y cómo pueden verse afectadas también en la enfermedad de Alzheimer. Dijo que también quiere estudiar qué sucede con la sincronía en otras frecuencias rítmicas.

Además de Adaikkan y Tsai, los otros autores del estudio son Jun Wang, Karim Abdelall, Steven Middleton, Lorenzo Bozzelli e Ian Wickersham.

La Fundación JPB, los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Robert A. y Renee E. Belfer proporcionaron fondos para el estudio.

Referencia:

  1. Chinnakkaruppan Adaikkan, Jun Wang, Karim Abdelaal, Steven J. Middleton, P. Lorenzo Bozzelli, Ian R. Wickersham, Thomas J. McHugh, Li-Huei Tsai. Alterations in a cross-hemispheric circuit associates with novelty discrimination deficits in mouse models of neurodegenerationNeuron, 2022; DOI: 10.1016/j.neuron.2022.07.023