El envejecimiento cobra su peaje en el cerebro y en las células del hipocampo, una región del cerebro con circuitos cruciales para el aprendizaje y la memoria. Son particularmente vulnerables a los cambios que pueden conducir a la enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo. Con la esperanza de contrarrestar los cambios que pueden conducir a estas dos condiciones, investigadores de la Universidad Rockefeller y sus colegas han comenzado a examinar los efectos de un fármaco conocido por afectar a este circuito.

En una nueva investigación descrita recientemente en Molecular Psychiatry, un equipo dirigido por Ana Pereira, profesora de medicina clínica en el laboratorio de Bruce McEwen encontró que el fármaco, riluzol, es capaz de revertir los cambios genéticos claves asociados con estas condiciones.

“En el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer, la señal química del glutamato puede acumularse entre las neuronas, dañando los circuitos”, dice Pereira. “Cuando tratamos ratas con riluzol, vimos una serie de cambios. Quizá lo más importante, la expresión de moléculas responsables de la limpieza de exceso de glutamato volvió a niveles más juveniles.”

El trabajo previo en el laboratorio demostró que el fármaco provocó cambios estructurales en las neuronas de las ratas que impiden la pérdida de memoria a menudo observada en los animales viejos. Pereira está probando actualmente riluzol por primera vez en los pacientes de Alzheimer en un ensayo clínico en el Hospital de la Universidad Rockefeller.

La limpieza del glutamato 

En general, el glutamato se libera para excitar otras neuronas y no se detiene en los espacios entre ellas. A medida que envejecemos, sin embargo, el sistema tiene algunas fugas y el glutamato puede acumularse en estos espacios intercelulares. Esto sucede, en parte, cuando las neuronas hacen cada vez menos de la molécula transportadora responsable de eliminar el exceso de glutamato. Cuando se acumula, este neurotransmisor esencial puede causar grandes problemas, dañar o matar a las neuronas y por lo tanto contribuir a la enfermedad de Alzheimer, y otros trastornos.

Los investigadores trataron de comprender mejor las vulnerabilidades moleculares de un sistema de glutamato envejecido y el efecto del riluzol en él.

“La esencia es que utiliza un fármaco conocido para modular el glutamato, y cuando se lo dimos a ratas viejas, vimos que invirtió muchos de los cambios que comienzan en la mediana edad en el hipocampo”, dice Gray. “Vimos un patrón similar cuando se compararon los cambios inducidos por riluzol con los datos de los pacientes de Alzheimer – en una serie de vías claves en el hipocampo, el fármaco produce un efecto opuesto al de la enfermedad.”

El fármaco, resulta que modifica la actividad de ciertos genes en un animal “anciano” para asemejarse a los de una rata joven. Por ejemplo, los investigadores encontraron que la expresión de un gen llamado EAAT2, que se ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer y se sabe que juega un papel en la eliminación de exceso de glutamato a partir de fibras nerviosas, disminuye a medida que envejecen los animales. Sin embargo, en ratas tratadas con riluzol la actividad de este gen fue devuelta a sus niveles de juventud.

Objetivos para los tratamientos

Además de su potencial capacidad para disipar la pérdida de memoria y deterioro cognitivo, el riluzol es atractivo como un tratamiento potencial para la enfermedad de Alzheimer. El medicamento ya está siendo utilizado para tratar otra enfermedad neurológica, la esclerosis lateral amiotrófica, y por lo tanto se considera relativamente seguro. En el ensayo clínico en curso de Pereira, los pacientes con enfermedad de Alzheimer hasta el momento han sido tratados con el medicamento o un placebo, y han sido sometidos a pruebas para ayudar a determinar si sus funciones cerebrales se han mejorado.

“Hemos encontrado que, además de la recuperación de la expresión de EAAT2, el fármaco harestaurado genes críticos para la comunicación neural y la plasticidad, los cuales disminuyen con el envejecimiento y aún más significativamente en la enfermedad de Alzheimer.”

Los resultados también ayudan a sentar las bases para un mayor estudio de los transportadores de glutamato como objetivos potenciales para el tratamiento de ambas condiciones.

Imagen: 

Después del tratamiento con riluzol, los cerebros de ratas ancianas mostraron más de una molécula transportadora que elimina el exceso de glutamato, (fluorescencia verde, a la derecha) en comparación con las ratas no tratadas (izquierda). Crédito: Universidad Rockefeller

Fuente:

  1. A C Pereira, J D Gray, J F Kogan, R L Davidson, T G Rubin, M Okamoto, J H Morrison, B S McEwen. Age and Alzheimer’s disease gene expression profiles reversed by the glutamate modulator riluzoleMolecular Psychiatry, 2016; DOI: 10.1038/mp.2016.33